مطالعات هم بستگی ژنومی[1] که گوناگونی های ژنتیکی (چند شکلی تک نوکلئوتیدی) را در وضعیت سرطان پستان خانوادگی بررسی می کنند و مطالعات مورد شاهدی سرطان پستان،گوناگونی های ژنتیکی رایج و با نفوذ کم را در دست کم120ژن نامزد مشخص کرده اند. در میان این ژن های نامزد،موارد تاثیر گذار اصلی که ارتباطی با خطر سرطان پستان دارند،ژن های دخیل در کنترل چرخه سلولی،متابولیسم هورمون های استروئیدی و مسیرهای انتقال پیام سلولی هستند( Easton et al .,2007).

آلل های مستعد کننده رایجCASP8,TGFB1,FGFR2,TNC9,MAP3K1,LSP1  قوی ترین و با ثبات ترین شواهد ارتباط با سرطان پستان را دارند Easton et al .,2007))

1-6-1- ژن های BRCA1,BRCA2

ژن های BRCA1,BRCA2 به ترتیب برروی کروموزوم 17q12-21 و13q 12-13 قرار دارند و جزء ژن های مرسوم سرکوبگر تومور به شمار می آیند،زیرا وجود یک نسخه از ژن معیوب به ارث رسیده برای مستعد شدن به سرطان کافی است،اگرچه از دست دادن آلل سالم برای ایجاد تومور لازم است.این ژن پروتئین های بزرگ چند کاره ای را رمز دهی می کنند که مکان های متعدد اتصال برای ارتباطات متقابل پروتئین-پروتئین دارند.ژن BRCA1سه قلمرو کارکردی عمده دارد و درچندین مجموعه پروتئینی شرکت دارد.هنوز مشخص نیست که کدام یک از کارکرد های پر شمارBRCA1,BRCA2  به نقش ویژه آن به عنوان یک ژن مستعد کننده سرطان پستان و تخمدان منجر می شود.مطالعات اخیر نقش BRCA1 در تغییرات ubiquitinرا در پاسخ به آسیب بهDNA  و کنترل پویایی سانتروزوم مرتبط می دانند. به نظر می رسد که BRCA1 به شکل مجموعه ای با پروتئین های دیگر،در بسیاری از فرآیند های سلولی شامل نوترکیبی هم ساخت،پاسخ آسیب به DNA،کنترل نقاط کنترلی چرخه سلولی،ubiquitination،تنظیم رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و غیر فعال شدن کروموزوم x  موثر استTurnpenny & Ellard.,2011)).

فعالیت هایی که به  BRCA2نسبت داده می شود شامل همانند سازیDNAوترمیم همساخت، رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و سیتوکینز می باشدGudmundsdottir &) Ashworth.,2006).

در مقایسه با سرطان های پراکنده پستان،سرطان های خانوادگی پستان ویژگی های خاصی دارند.مطالعات اخیر با استفاده از دو رگه سازی ژنومی مقایسه ای[2]و تجزیه و تحلیل ریز آرایه DNA 2 به همراه  ایمونوهیستوشیمی و تکنیک FISH ویژگی های ژنتیکی و فنوتیپ ایمنی ویژه ای را برای این تومور ها نشان داده اند.آسیب شناسی و زیست شناسی مولکولی تومور های ناشی از جهش در BRCA1وBRCA2 با هم دیگر متفاوت است.تومور های مرتبط با جهش BRCA1 ویژگی های تهاجمی،شامل بروز زودرس،درجه بالای تومور،گیرنده استروژن (ER) و گیرنده پروژسترون (PR) منفی و سرعت تکثیر بالا را نشان می دهندChappuis et al.,2000)).

فنوتیپBRCA1، با نشان گر های شبیه بازال  یا سرطان پستان سه گانه منفی،بر اساس نیمرخ بیان ژن تعریف می شود.تومور های مرتبط با BRCA1 با به دست آوردن یا حذف های کروموزومی ویژه،بیان بیش از حد انکوژن های ویژه (c-myc وc-myb)، پروتئین های چرخه سلولی (cycin E) و نشان گرهای IHC برای فنوتیپ اپیتلیال بازال (سیتوکراتین های بازال،گیرنده های عامل رشد اپیدرمیFGFR، p-cadherin) مشخص می شوند.ویژگی های مهم دیگر شامل از دست دادن tp53،تنظیم کاهشی p27و منفی بودنHER2 می باشد.هر دو نوع سرطان پستان با جهش BRCA1و BRCA2،انکوژن TBX2را بیش از حد بیان می کنند و معمولا درجه تومور آن ها بالاتر از سرطان های پراکنده پستان استChappuis et al.,2000)).

ژن هایBRCA1وBRCA2 وترمیم DNA در شماری از سرطان های پستان میزان بالایی از ناپایداری ژنومی از خود نشان می دهند.این ناپایداری ها با آنیوپلوئیدی،حذف شدن یا اضافه شدن های بزرگ کروموزومی،ناپایداری ریز ماهواره ها ،ناهنجاری های کروموزومی،تکثیرو سانتروزوم ها و تشکیل هسته های بسیار ریز مشخص می شوند. این تغییرات DNA ریشه در تغییر در مسیرهای مولکولی تنظیم کننده تکثیر سلولی ،تمایز ،آپوپتوز و ترمیم DNA دارد (Farmer et al.,2005).

یافته های متقاعد کننده ای وجود دارد که نشان می دهدBRCA1 بخش اساسی روند ترمیم می باشد.اختلال قابل توجه در نوترکیبی همتا و افزایش در فراوانی اتصال انتهایی غیر همساخت در سلول های بنیادی رویانی موش فاقد brca1 مشاهده شده است.سلول های توموری فاقد brca1 موش و فاقد BRCA1 انسانی به میزان قابل توجهی عدم ثبات ژنومی،ناهنجاری های کروموزومی فاحش و تکثیر سانتروزوم ها را نشان می دهندYarden & Papa.,2006)).

هم پروتئین BRCA1 وهم BRCA2 جزئی از مجموعه پروتئینی آنمی فانکونی[3] هستند.FA یک اختلال ارثی نادر است که با نارسایی مغز استخوان،اختلال در پایداری ژنومی و افزایش بروز سرطان مشخص می شود.مجموعه پروتئینی FA مجری یک مسیر ویژه ی ترمیم از نوع همتا ضایعات DNA می باشد که چنگال همانند سازی را مهار می کند Mirchandani & D’Andrea.,2006))

Genomia association studies2

comparative genomic Hybridization1

DNA microarray 2

FA1

لينک جزييات بيشتر و دانلود اين پايان نامه:

بررسی میزان بیان ژن گیرنده استروژن آلفا در زنان مبتلا به سرطان سینه